图1. 剂量联系药效学AUEC：P2Y12受体抵制剂有用性韶华弧线受体抵制剂有用性最大值；SD：准绳差错；VASP：血管扩张刺激磷卵白.

　　此外，与氯吡格雷液体剂型（环糊精包合）比拟，ASD-002的不乱性更好：

　　硫酸氢氯吡格雷是有赛诺菲和百时美协同拓荒的第二代P2Y12受体抵制剂类抗血小板药物，1998年6月初次正在美邦上市，上市后第四年就成为重磅炸弹药物，2012年5月17日，氯吡格雷正在美邦市集专利维护到期，百亿美元级的重磅引爆药企的仿制高潮。环球销量也随之起先下滑。

　　MDCO-157是采用CyDexs Captisol本事磺基烷基醚β-环糊精（Captisol®）包合改正了氯吡格雷对水解降解、热降解和光解降解的不乱性。之后，Medicines公司从Ligand 公司得到许可拓荒用于抗动脉粥样硬化血栓酿成，2011年正在美邦起先抗血栓调养的I期临床，并打算于2013年以505(b)(2)念美邦FDA提交申请，但正在2013年6月显示该项目为松手形态，并终止了与Ligand公司的全面权生意。

　　凭据文献报道的临床前联系药代动力学商讨结果显示，打针剂与口服硫酸氯吡格雷比拟，具有更短的Tmax和更高的Cmax。I期临床安宁性商讨结果显示，氯吡格雷脂质体混悬剂正在健壮受试者中剂量至75mg仍安宁和耐受。I期临床的安宁性商讨重要正在48例的健壮受试者中举办，分为氯吡格雷片剂300mg、氯吡格雷脂质体混悬打针剂25mg、50mg和75mg剂量组，每组12人。

　　氯吡格雷行动正在巅峰光阴发卖额近百亿市集的抗血小板，对待医药行业的同伴并不生疏。上市20年间得到各邦粹者大批的临床商讨，疗效和安宁性获得充塞的必定。然而，氯吡格雷至今仅有口服片剂上市，对待急诊及手术患者的用药存正在肯定的控制性，因而，本文梳理了下其正在剂型改进方面的极少商讨近况。

　　因而，急迫必要拓荒一种也许疾速起效的剂型，以应对急性血栓的调养境况。打针剂以其起效速、剂量圆活的特征，仍然成为商讨职员的首选剂型。因而，蕴涵赛诺菲原研公司正在内，有众家公司对氯吡格雷及其盐举办打针剂型的拓荒。

　　凭据文献报道显示临床前商讨结果显示，制备成纳米乳剂后的氯吡格雷融化度明显减少：

　　凭据I期临床商讨结果，打针给药MDCO-157活性代谢产品天生阈值的亏空，直至剂量减少至300mg也不行足够充塞的抵制剂血小板的效率。MDCO-175打针剂量75mg、150mg和300mg并不行行动口服氯吡格雷临床运用的代替调养。况且打针剂的不良反响额外大。

　　固然，目前有众个氯吡格雷打针剂项目正在研，且也正在临床前和I期临床中得到肯定的结果；但从氯吡格雷打针剂的整体研发进程来看，其505b(2)之途仍充满滞碍和挑拨。希冀正在杰出的勤苦和不懈的僵持后，有一天片剂型氯吡格雷绮丽能够得胜的回身为打针型氯吡格雷，接连延续他的传奇颜色。

　　摄取代谢经过：正在体外为无活性的前体药物，口服后经十二指肠部位摄取。氯吡格雷摄取进入体轮回后正在肝脏内连忙代谢，约85%通过酯酶水解为无活性羧酸衍生物，余下的大约15% 正在细胞色素 P450（CYP450）的催化效率下，通过两步氧化反响改动成有活性的代谢产品。

　　ASD-002是由华人科学家黄京军博士指导的爱德晟制药公司(Ascendia)，采用其EmulSol纳米-乳剂本事（水包油）平台拓荒的一种氯吡格雷纳米乳打针剂型。2016年11月，Ascendia与美邦FDA举办的 Pre-IND Meeting，与FDA告竣了相闭ASD-002的临床前及临床商讨申报计划的一问候睹，意味着ASD-002即将进入一期临床阶段。Ascendia公司以为，ASD-002希望以505(b)2的申报途径以小领域的临床实习低本钱疾速得到FDA准许。但目前暂无最新的商讨结果报道。

　　JIN-2013是由Intas和Jina制药公司协同拓荒的静脉打针氯吡格雷纳米脂质体混悬剂，采用Jina公司专有的NanoAqualip™脂质纳米本事，制备经过中未采用任何有毒溶剂具纳米颗粒巨细的脂质体。正在2015年10月22日显示，该项目显示已落成I期临床商讨（加拿大 Lambda Therapeutic Research Inc），但之后未有最新的希望报道。

　　硫酸氢氯吡格雷获批的适宜症重要蕴涵急性冠脉归纳征（ACS）、中风和确诊外周动脉疾病等患者的调养及防御。目前，绝大大批ACS患者首诊于急诊科，临床大夫正在急症室需决心是否正在心脏导管插入前起先氯吡格雷调养，仍然推迟到心脏导管插入术后调养。倘使起先调养较早，可以会低浸缺血性危急变乱的产生，从而低浸再湮塞或再狭小的危急；但倘使血管制影显示需做冠状动脉搭桥手术，可以会酿成出血变乱危急减少。给药至患者的氯吡格雷的量与用于该患者的措施所打算的韶华相闭。平日，氯吡格雷的给药量越大，到达预期调养效率(如血小板聚积抵制)的韶华越短，正在降低抗血小板结果的同时也要衡量因高剂量带来的出血危急题目。

　　原研公公法邦赛诺菲也曾参加巨资和本事力气研发打针型氯吡格雷，以添补片剂型氯吡格雷正在援救临床上的亏空。原研公司曾将硫酸氢氯吡格雷拓荒成冻干粉针，针对氯吡格雷及其盐溶液的pH值依赖及刺激性较大等题目，采用甘露醇和丙氨酸降低药物不乱性，然则因为工艺上不行管理而得不到所需的冻干粉。其后，有采用泊洛沙姆188阻挠氯吡格雷及其盐的聚积，将氯吡格雷及其盐和泊洛沙姆188的水溶液冻干后，用特定复溶后再打针。但该措施临床运用较繁难，且减少本钱。最终，赛诺菲研发团队因本事难度太大，以为无法实行而末了放弃了该项宗旨拓荒。

　　目前，拓荒打针型氯吡格雷重要蕴涵Ascendia公司的ASD-002纳米乳剂型、CyDex公司的 MDCO-157 （β-环糊精包合）打针剂型以及Jina Pharmaceuticals公司的JIN-2013纳米脂质体打针剂型等项目。但凭据公司动态显示，落成临床前或者I期临床之后均无宏大希望。

　　正在安宁性方面（外1.不良反响），MDCO-175最常睹的不良反响为打针部位疾苦（80.0%）、头痛（17.1%）和血管穿刺水肿（11.4%），而口服给药报道最常睹的不良反响为头痛（11.1%），打针剂型MDCO-175不良反响明显大于口服剂型。

　　因而，拓荒氯吡格雷及其盐的打针剂，并希冀其正在体内能疾速起效，从外面上判辨存正在着额外众的本事难点。

　　凭据Ascendia公司公然的原料显示，其采用氯吡格雷逛离碱拓荒打针剂，但逛离碱为为粘性半固体油形态，且化学极不不乱，易水解和氧化，手性核心的质子不不乱等题目。Ascendia通过其本事平台将氯吡格雷逛离碱离别于油相中，明显降低了氯吡格雷针敌手性转化、水解、热降解的不乱性，且明显低浸打针部位疾苦 ，得胜管理了该本事困难。

　　理化性子：氯吡格雷（逛离碱态）为具有高粘度滚动性的半固体（油状）情势，晦气于储存或解决加工。因而，氯吡格雷口服制剂是以硫酸氢研情势存正在，其正在中性pH时简直不溶于水，正在pH为1时全体融化，其融化度具有很强的PH依赖性，且正在水溶液中不不乱，额外容易降解，重要通过水解途径降解，由酯情势转化成羧酸衍生物情势，且水解不乱性具有 pH 依赖性。火石考虑院 百亿神药氯吡格雷的505b(2)之道